- 議論の整理
生体内のあらゆる反応は、厳密に制御された各タンパク質の働きにより達成される。それでは、細胞はタンパク質量のコントロールをどのように行っているのだろうか。タンパク質制御には遺伝子発現量を制御する方法と翻訳後に調節を行う方法の２種類に大別されるが、オートファジーといった後者に分類されるようなタンパク質分解系の分子レベルでの機構が近年の生命科学研究により解明されつつある。
- 問題発見
このタンパク質分解機構の生理学的意義としては、タンパク質量のコントロール以外にも、飢餓状態における栄養供給や異常タンパク質の除去による品質管理などが挙げられる。原教授は、神経細胞における異常タンパク質の品質管理機構に関して、γ-セクレターゼというプロテアーゼに異常が起こっている場合にそれをゴルジ体が認識し、小胞体へ異常タンパク質を送り返すという仕組みが備わっていることを発見している。ゴルジ体における異常タンパク認識機構はどのようにして働くのだろうか。
- 論証
ゴルジ体に存在するRer1というタンパク質が異常タンパク質を小胞体に送り返す役割をしていると考えられており、Rer1欠損マウスを用いた原教授らの研究では、当該マウスにおいてγ-セクレターゼ量が減少し、その結果神経幹細胞の増殖・維持に異常が生じることが報告されている。このことから、Rer1はタンパク質を修飾することによってその輸送経路を制御している可能性が考えられる。本研究では、Rer1の標的タンパク質の解明を目指したい。
- 結論
γ-セクレターゼはアルツハイマー病の発症に関して極めて重要な役割を持つと考えられているタンパク質であり、その品質管理機構の一端を解明することはその治療法探索にも大きく貢献できるものと期待できる。
- 結論の吟味
上記研究を行うにあたって、生命科学分野においてタンパク質分解系を対象にした数多くの研究を行ってきた原教授のもとで学ぶことを強く希望する。
参考文献
Hara T, Maejima I, Akuzawa T, Hirai R, Kobayashi H, Tsukamoto S, Tsunoda M, Ono A, Yamakoshi S, Oikawa S, Sato K. (2018). Rer1-mediated quality control system is required for neural stem cell maintenance during cerebral cortex development. PLoS Genet. 14(9):e1007647
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